Цитокины и липиды
Цитокины и липиды
Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов — синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток. Разнообразные биологические функции цитокинов подразделяются на три группы: они управляют развитием и гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) и принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление. Вообще цитокины принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом (см. рис. 383).
На сегодня открыто множество цитокинов, в этом разделе перечислены лишь групповые названия. Цитокины включают интерлейкины [ИЛ (IL)], лимфокины, монокины, хемокины, интерфероны [Иф (IFN)], колонийстимулирующие факторы [КСФ (CSF)].
В то время как структурная гомология среди цитокинов — явление редкое, по биологическим свойствам цитокины очень близки. От гормонов (см. рис. 359) цитокины отличаются лишь частично: они продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; кроме того, они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с гормонами.
Цитокины — гидрофильные сигнальные вещества, действие которых опосредовано специфическими рецепторами на внешней стороне плазматической мембраны (см. рис. 373). Связывание цитокинов с рецептором ( 1 ) приводит через ряд промежуточных стадий ( 2-5 ) к активации транскрипции определенных генов ( 6 ).
Сами цитокиновые рецепторы не обладают тирозинкиназной активностью (за немногими исключениями). После связывания с цитокином ( 1 ) молекулы рецептора ассоциируют, образуя гомодимеры. Кроме того, они могут образовывать гетеродимеры за счет ассоциации с белками-переносчиками сигнала [БПС (STP)] или стимулировать димеризацию самих БПС ( 2 ). Цитокиновые рецепторы класса I могут агрегировать с тремя типами БПС: белками GP130, β с или γ с . Эти вспомогательные белки сами не способны связывать цитокины, но они осуществляют передачу сигнала на тирозинкиназы ( 3 ), Одинаковые спектры биологической активности многих цитокинов объясняются тем, различные цитокин-рецепторные комплексы могут активировать одни и те же БПС.
В качестве примера передачи сигнала от цитокинов на схеме показано, как рецептор ИЛ-6 (IL-6) после связывания с лигандом ( 1 ) стимулирует димеризацию GP130 ( 2 ). Димер мембранного белка GP130 связывает и активирует цитоплазматическую тирозинкиназу ЯК-семейства (Янус-киназы, имеющие два активных центра) ( 3 ). Янус-киназы фосфорилируют цитокиновые рецепторы, БПС и различные цитоплазматические белки, которые осуществляют дальнейшую передачу сигнала; они также фосфорилируют факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы транскрипции [ ПСАТ (STAT, от англ. s ignal t ransducers and a ctivators of t ranscription)]. Эти белки относятся к семейству БПС, имеющих в структуре SH2-домен, узнающий остатки фосфотирозина (см. с. 372). Поэтому они обладают свойством ассоциировать с фосфорилированным цитокиновым рецептором. Если затем происходит фосфорилирование молекулы ПСАТ ( 4 ), фактор переходит в активную форму и образует димер ( 5 ). После транслокации в ядро димер в качестве фактора транскрипции связывается с промотором (см. с. 240) инициируемого гена и индуцирует его транскрипцию ( 6 ).
Некоторые цитокиновые рецепторы могут за счет протеолиза утрачивать экстрацеллюлярный лигандсвязывающий домен (на схеме не приведен). Домен поступает в кровь, где конкурирует за связывание с цитокином, что снижает концентрацию цитокина в крови.
В совокупности цитокины образуют регуляторную сетку (каскад цитокинов) с многофункциональным действием. Взаимоперекрывание между цитокинами приводят к тому, что в действии многих из них наблюдается синергизм, а некоторые цитокины являются антагонистами. Часто в организме можно наблюдать весь каскад цитокинов со сложной обратной связью.
Источник: www.xumuk.ru
Цитокины и старение
Компас посвящен специфическим молекулам, которые обеспечивают выполнение в организме множества функций, прежде всего связанных с иммунитетом,-цитокинам, их роли в норме и в процессе старения
- Содержание:
- Содержание:
Все клетки иммунной системы имеют определенные функции и работают в четко согласованном взаимодействии, которое обеспечивается специальными биологически активными веществами — цитокинами — регуляторами иммунных реакций. Цитокинами назвали специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, — «цитокиновая среда» — представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая «цитокиновая среда». Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.
Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами. Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.
С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.
Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и аутокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF)). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF) и многие другие.
Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы — молекул-посредников («белков связи»), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия. 
Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов. Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов. Основная биологическая активность цитокинов — регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:
— пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
— хемотаксис,
— изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
— переключение синтеза иммуноглобулинов,
— индукция цитотоксичности у макрофагов,
— формирование очага воспаления .
Цитокины — это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие, как уже говорилось выше, аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется.
Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) — (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колониестимулирующие факторы — (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гемопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови. Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию в них генов. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гемопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины.
Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня IL-1 и TNF альфа. Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления-производных липидов, то есть простагландина Е2, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол, синтез адгезивных гликопротеидов, активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез IL-8, способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления, включая ингибиторы протеаз, компоненты комплемента, фибриноген, церулоплазмин, ферритин и гаптоглобин. Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу. Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является IL-6, хотя IL-1 и TNF альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. IL-1 и TNF альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию. Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. IL-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. IL-1 и TNF альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии (истощению) при длительной лихорадке. Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию IL-6 . IL-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее IL-6 в отличие от IL-1 и TNF альфа не считают летальным цитокином.
Таким образом, цитокины выполняют огромное количество функций, направленных на защиту организма от повреждающих агентов (в основном инфекционной и опухолевой природы), на поддержание гомеостаза организма.
Источник: moikompas.ru
Для чего нужны цитокины – особенности клеток, управляющих иммунитетом
Цитокины – это около 100 сложных белков, участвующих во многих иммунных и воспалительных процессах в человеческом организме. Они не накапливаются в клетках, их производящих, и быстро синтезируются и секретируются.
Правильно функционирующие цитокины обеспечивают бесперебойную и эффективную работу иммунной системы. Их характерной особенностью является многогранность действия. В большинстве случаев они проявляют каскадное действие, которое основывается на взаимном самостоятельном синтезе других цитокинов. Развивающийся воспалительный процесс контролируется взаимосвязанными провоспалительными цитокинами.
Что такое цитокины
Цитокины – это большая группа регуляторных белков, молекулярная масса которых составляет от 15 до 25 кДа (килодальтон – это атомная единица массы). Они выступают в качестве посредников межклеточной сигнализации. Их характерной особенностью является передача информации между клетками на короткие расстояния. Они участвуют в контроле ключевых жизненных процессов организма. Они ответственны за начало пролиферации, т.е. процесс клеточного умножения, а затем за их дифференциации, роста, активности и апоптоза. Цитокины определяют гуморальную и клеточную фазу иммунного ответа.
Цитокины могут рассматриваться как своего рода гормоны иммунной системы. Среди других свойств этих белков выделяют, в частности, способность влиять на энергетический баланс организма через изменение аппетита и уровня метаболизма, влияния на настроение, на функции и структуры сердечно-сосудистой системы и повышение сонливости.
Особое внимание следует обратить на провоспалительные и противовоспалительные цитокины . Преобладание первых приводит к воспалительной реакции с лихорадкой, ускорением частоты дыхания и лейкоцитозом. Преимущество других заключается в формировании противовоспалительного ответа.
Особенности цитокинов
Основные характеристики цитокинов:
- избыточность – способность производить тот же эффект
- плиотропия – способность влиять на различные типы клеток и вызывать в них различные действия
- синергизм – взаимодействие
- индукция положительных и отрицательных каскадов обратной связи
- антагонизм – взаимная блокировка эффектов действия
Цитокины и их влияние на другие клетки
Цитокины воздействуют, в частности, на:
- Лимфоциты B – клетки иммунной системы, ответственные за гуморальный иммунный ответ, т.е. выработку антител;
- Т-лимфоциты – клетки иммунной системы, ответственные за клеточный иммунный ответ; они производят, в частности, лимфоциты Th1 и Th2, между которыми наблюдается антагонизм; Th1 поддерживают ответ клеток и Th2 гуморальный ответ; цитокины Th1 влияют отрицательно на развитие Th2, и наоборот;
- NK-клетки – группа клеток иммунной системы, которая отвечает за явления естественной цитотоксичности (токсическое воздействие на цитокины, которое не требуют стимуляции специфических механизмов в форме антител);
- Моноциты – морфологические элементы крови, их называют белые кровяные клетки;
- Макрофаги представляют собой популяцию клеток в иммунной системе, которая исходит от предшественников моноцитов крови; они действуют как в процессах врожденного иммунитета, так и приобретенного (адаптивного);
- Гранулоциты – тип белых кровяных клеток, проявляющих свойства фагоцитов, что следует понимать, как способность поглощать и уничтожать бактерий, мертвые клетки, некоторые вирусы.
Провоспалительные цитокины
Провоспалительные цитокины участвуют в регуляции иммунного ответа и гемопоэза (процесс производства и дифференциации морфотических элементов крови) и инициируют развитие воспалительной реакции. Их часто называют иммунотрансмиттерами.
В числу основных провоспалительных цитокинов относят:
- TNF или фактор некроза опухоли, ранее называвшиеся кекцин. Под этим названием находится группа белков, которые определяют активность лимфоцитов. Они могут вызвать апоптоз, естественный процесс запрограммированной смерти раковых клеток. Выделяют TNF-α и TNF-β.
- IL-1, т.е. интерлейкин 1 . Это один из основных регуляторов воспалительного иммунного ответа. Особенно активно участвует в воспалительных реакциях кишечника. Среди 10 его разновидностей выделяют IL-1α, IL-1β, IL-1γ. В настоящее время он описывается как интерлейкин 18.
- IL-6, то есть интерлейкин 6, который обладает плейотропным или многонаправленным эффектом. Его концентрация увеличивается в сыворотке пациентов с язвенным колитом. Он стимулирует гемопоэз, демонстрируя синергию с интерлейкином 3. Стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки.
Противовоспалительные цитокины
Противовоспалительные цитокины уменьшают воспалительный ответ за счет подавления выработки провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами, особенно IL-1, IL-6, IL-8.
Среди основных противовоспалительных цитокинов упоминают, в частности, IL-10, то есть интерлейкин 10 (фактор, тормозящий синтез цитокинов), IL 13, IL 4, который в результате индукции секреции цитокинов, влияющих на кроветворение, имеет положительное влияние на производство клеток крови.
Источник: sekretizdorovya.ru
Цитокины и воспаление
Действие цитокинов лишь на начальном этапе воспаления ограничивается очагом, а позже распространяется на весь организм (генерализуется). Одновременно реализуется множество механизмов, способствующих недопущению генерализации инфекционного агента.
Принципиально важным свойством макрофага является синтез мощных провоспалительных цитокинов (в первую очередь, ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), которые, с одной стороны, поддерживают развитие воспалительной реакции, а с другой — активируют иммунокомпетентные клетки, готовя их к предстоящей антигенной презентации. Именно с высвобождением макрофагальных цитокинов связаны метаболические перестройки при воспалении и возникновение симптомов интоксикации.
Фактор некроза опухоли
Самым мощным цитокином этой группы является фактор некроза опухоли α (ФНО-α). Он выполняет ряд важнейших функций:
- стимулирует фагоцитоз и продукцию свободных радикалов фагоцитами;
- усиливает экспрессию адгезионных молекул эндотелием (например, Е-селектина, ICAM-1);
- является хемоаттрактантом для макрофагов и клеток Лангерганса;
- увеличивает продукцию гепатоцитами белков острой фазы;
- активирует липопротеинлипазу, способствуя тем самым мобилизации липидов из депо;
- действует на терморегуляторный центр (через высвобождение ПГЕ2), повышая температуру тела.
Кроме этого, ФНО-α способен самостоятельно индуцировать апоптоз скомпрометированных клеток путем взаимодействия с мембранным белком р55 (отсюда и не совсем правильное название данного цитокина).
Функции фактора некроза опухоли α частично перекрываются ИЛ-1β и ИЛ-6, поэтому тандем этих цитокинов практически неразрывно действует в очаге воспаления.
Интерлейкины
Так, интерлейкин-1β (ИЛ-1β) стимулирует Т-лимфоциты и повышает синтез ими интерлейкина-2 (ИЛ-2) и экспрессию рецептора к ИЛ-2. При действии ИЛ-1β преактивированные В-лимфоциты усиливают пролиферацию, а также экспрессию поверхностных молекул HLA II и рецепторов к ИЛ-2.
Эндотелиоциты под влиянием ИЛ-1β усиливают экспрессию молекул адгезии, начинают повышенный синтез простациклина, с чем связана вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости.
ИЛ-1β вызывает выброс биогенных аминов, в первую очередь гистамина из тучных клеток. В костной, хрящевой и мышечных тканях ИЛ-1β индуцирует синтез протеиназ, что обуславливает развитие остеопороза, резорбции хряща, миомаляции. Данный цитокин также влияет на клетки миелоидного ряда, действуя синергически с ГМ-КСФ. Одновременно угнетается эритропоэз, так как ИЛ-1β является антагонистом эритропоэтина. В табл. 1 перечислены основные эффекты ИЛ-1β.
ИЛ-6 оказывает некоторые контррегуляторные эффекты по отношению к ИЛ-1β и ФНО-α, однако стимулирующее влияние на синтез белков острой фазы гепатоцитами позволяет отнести его к провоспалительным цитокинам.
